【关键词】结肠局部药物释放;时滞效应;压力依赖性;自我调整;脉冲类型

口服结肠特异性药物递送系统(OCDDS)是指采用适当的药物制备方法和药物递送技术,避免药物口服后在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放,并转运的一种药物递送到达回盲肠或结肠并以立即释放(脉冲)、持续释放或控释方式发挥局部或全身治疗作用的系统。它是利用靶向定位技术治疗结肠及身体其他部位疾病的有效手段。

对于溃疡性结肠炎、克罗恩病等结肠疾病,传统的治疗方法通常是口服片剂、胶囊或灌肠剂。普通口服制剂被吸收到胃或小肠的血液循环中。分布在结肠靶部位的药物血药浓度低,全身副作用大,效果不理想。灌肠给药的缺点是取药不方便,药物只能到达直肠和乙状结肠,不能到达横结肠和升结肠。采用结肠定位给药技术,可将药物直接输送至结肠开始药物释放,增强药物疗效,减少毒副作用。是治疗结肠疾病的理想剂型。有些蛋白质和肽类药物被制成结肠定位给药系统,可以在结肠中释放药物并吸收进入血液循环,避免药物被胃和小肠中的消化酶破坏。这种方法比注射更方便。此外,利用药物在结肠释放的时滞效应,可准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜节律疾病。可开发24小时缓控释制剂,减少用药次数,提高患者依从性。

1 结肠的生理特性及吸收机制

结肠是盲肠和直肠之间的部分。根据其走行和位置分为升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分[1]。临床上认为升结肠吸收效果最好,是口服结肠给药的最佳吸收部位。乙状结肠是许多疾病的易发区域,通常是口服结肠给药的目标部位。结肠的主要生理特点是:①吸收水分和电解质,使肠内容物凝固成粪便; ②结肠中含有大量有益细菌,细菌产生的酶可以催化多种药物代谢反应; ③药物在结肠内转运速度慢,通过时间长; ④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比,减小体积可增加其在结肠的停留时间,延长药效; ⑤结肠内的微生物具有自我调节机制,可以让微生物在饮食或病理状况的变化下迅速恢复到原来的状态。

随着科学技术的发展,特别是闪烁扫描技术的应用,人们逐渐意识到结肠在药物吸收和局部治疗方面具有一定的优势。与胃和小肠的生理环境相比,结肠的转运时间较长,药物的吸收可以通过其在结肠中的长期滞留(20~30小时)来完成。有些药物还可以通过被动扩散被吸收;虽然结肠内大量药物的消化酶已失活,但结肠粘膜的渗漏点——派尔氏淋巴结[2]——可以积聚药物,并被结构完整的丰富淋巴组织吞噬;结肠中的细菌内容物是它们产生的酶以及结肠中存在的内源性酶可以生物降解一些高分子材料载体,从而达到结肠局部释放药物的目的。

2OCDDS的设计原理

利用胃肠道中pH差异、通过时间差异、菌落梯度以及结肠复杂而特定的内部环境,结合现代药物制备和递送技术,OCDDS旨在将药物在胃肠道中定位和释放。回盲肠或结肠,使药物达到局部或全身治疗的目的,以提高其生物利用度。

2.1 利用胃肠时间滞后效应设计OCDDS

所谓滞后时间是指药物口服后依次经胃、小肠到达结肠所需的时间,包括胃排空时间和小肠通过时间。 Ishbashi [3] 等人。利用伽玛闪烁技术研究特殊胶囊在胃肠道中的转运,发现药物在小肠中的转运时间相对固定,平均为(224±45)min;而胃排空时间是空腹时。饭后分别为(41±20)分钟和(276±147)分钟。个体差异较大,受食物类型和药物粒径影响显着。因此,这种潜在的可变性使得药物输送系统的通过时间和药物的局部释放难以预测和控制。

2.2 利用胃肠道 pH 差异设计 OCDDS

由于回肠末端和结肠的pH值高于胃肠道其他部位,因此选择pH敏感材料作为载体并控制其用量,可以将药物输送至结肠进行靶向释放。目前,国内外市场上已出现许多基于该原理设计的制剂。研究较成功的产品有5-氨基水杨酸结肠定位片、柳氮磺吡啶肠溶片、布地奈德结肠定位微丸等。然而,结肠内的pH值在一定的生理和病理条件下会发生变化,pH变化和食物类型等因素可能会影响药物载体的溶解和药物的释放。因此,简单地使用该系统存在某些缺点。药物可能在到达结肠之前就开始释放,或者药物可能在到达结肠时根本不释放。

2.3 利用结肠微生物自我调节机制设计OCDDS

结肠中的微生物在饮食或病理条件下会发生相当大的变化。然而,这些微生物(独特的细菌酶、独特的细胞株)具有自我调节机制,可以很快恢复到原来的状态。因此,利用结肠独特的细菌酶或独特的细胞系设计的自调节OCDDS与其他机制的OCDDS相比,具有特异性强、生物相容性好、定位准确可靠等优点。

2.3.1 使用结肠独特的菌群设计 OCDDS

由于小肠和结肠之间存在显着的菌落梯度,且结肠中含有大量独特的酶系统(如偶氮降解酶、糖苷酶等),因此许多高分子材料可以通过这些独特的酶。通过制备前药、骨架片制备方法或包衣方法,可以将这些高分子材料作为载体,将药物制备成药物释放系统,使药物能够顺利、轻松地通过缺乏独特酶的胃和小肠。结肠系统。被降解,从而达到药物在结肠局部释放的目的。该体系中使用的载体材料主要包括偶氮[4]、多糖(壳聚糖[5]、右旋糖酐[6]、果胶[7,8]、瓜尔胶、环糊精等)、偶氮与多糖复合材料[9]。

与其他OCDDS相比,该系统不受饮食、疾病、个体差异等体内因素影响,具有特异性强、定位准确可靠等优点。同时,该系统所使用的载体作为天然产物,具有可生物降解、无毒、安全的特点。因此,酶控OCDDS已成为当前研究的热点。然而,该系统在结肠中的降解速度通常很慢。通过升结肠时,很容易错过药物的最佳吸收位点,导致药物生物利用度降低。因此,开发高性能载体材料或提高载体材料的疏水性、减少溶胀是提高药物释放速率、促进机体吸收的关键。此外,开发简单有效的体外溶出评价方法也是酶控OCDDS应用中必须解决的关键问题。

2.3.2 使用结肠特异性细胞系设计OCDDS[10]

结肠特异性细胞系(例如结肠肿瘤细胞)产生的特异性单克隆抗体可以与结肠肿瘤细胞结合。史密斯等人。发现结肠癌细胞抗原EpCam抗体与268位人工修饰的人羧肽酶A1(ChCPA1T268G)的结合物(抗EpCamChCPA1T268G)可以水解甲胺。蝶呤的前药:甲氨蝶呤α32环丁基苯丙氨酸和甲氨蝶呤α32环酪氨酸。例如,将前药与抗Ep-Cam-ChCPA1-T268G和结肠癌HT-29细胞一起孵育。结果表明,甲氨蝶呤前药具有很好的杀伤HT29细胞的活性,而其他正常细胞则没有明显的细胞毒性。该方法使用羧肽酶与结肠癌细胞结合,然后水解前药。然后游离药物杀死癌细胞。利用结肠特定细胞系设计的自我调节OCDDS具有较高的特异性,在降低抗癌药物的毒性和治疗结肠癌方面具有广阔的前景。

2.4 利用结肠末端蠕动波产生的压力设计 OCDDS

由于结肠内大量的水和电解质被人体重吸收,导致结肠内容物的粘度增加,对肠道蠕动时的物体产生较大的压力。基于这一原理,有人开发了压力控制结肠药物释放胶囊(PCCDC)。在这种胶囊中,普通胶囊的内表面涂有乙基纤维素涂层,将药物溶解在PEG中,然后注射到胶囊中。口服后明胶层立即溶解,内层乙基纤维素 (EC) 涂层呈球状。球中含有的药物和 PEG 在体温下融化。由于胃肠道上部蠕动均匀,含有大量水分,EC球有足够的流动性,因此不受肠道压力的影响。当到达结肠时,肠腔粘度和肠压力增加导致EC球崩解,药物被释放。郑等人。 [11]采用浸渍法制备空白PCCDC。空白胶囊的内层和外层分别用不溶于水的EC膜和肠溶HPMCP或HPMCAS膜包裹。以溶解在基质PEG1000中的荧光素为模型药物制备PCCDC,并对其进行beagel实验。狗体内药代动力学测试。测试结果表明,可以通过调节内外涂层的厚度来控制药物在结肠中的局部释放。由于PCCDC中的药物以液态存在,因此可以在结肠中实现突释,显着提高药物(特别是难溶性药物)的生物利用度。因此,PCCDC是一种有前景的结肠局部药物释放系统,可供开发和研究。然而,压力依赖性药物释放系统的研究才刚刚开始,肠腔压力增加的重现性和高压状态持续时间的研究较少。因此,压力依赖性药物释放系统的广泛应用在目前形势下仍存在一定的问题和困难。

2.5 利用电磁波和超声波设计的脉冲OCDDS[10]

利用电磁波和超声波设计的脉冲药物释放系统已有很多报道,但用这种方法设计的OCDDS尚未见报道。这可能是由于临床应用的复杂性,限制了其发展。随着临床治疗方法的进步和个体化用药的发展,此类制剂应该具有良好的前景。将药物、示踪剂、对电磁波或超声波敏感的材料及相应的高分子材料制成微球等制剂,使其在胃肠道中稳定。口服给药后,在体外进行监测。到达部位后,在体外受电磁波或超声波诱导而释放药物,即所谓的点控释放。这种方法特别适合结肠癌的治疗,因为结肠对药物的吸收能力较差,因此可以从根本上控制药物对正常胃肠道和全身机体的毒副作用,提高其生物利用度。

2.6 基于时滞效应、pH差、真菌梯度设计的OCDDS

基于胃与小肠之间显着的pH差异、小肠与结肠之间显着的菌落梯度以及小肠通过时间相对恒定的生理特性,具有两种或三种药物释放机制的OCDDS可以综合设计。在一定程度上克服了单一药物释放系统中因胃排空、pH差异、个体差异等因素而预测和控制药物释放的困难。近年来的研究表明,综合性OCDDS可分为pH-时间控制型、pH-酶控制型和pH-时间-酶控制型3种类型。有许多 OCDDS 研究是基于两种药物释放机制设计的:pH 差异和时滞效应。例如,谢等人。等[12]以中药复方愈肠宁为模型,制备了pH时间控制的愈肠宁结肠靶向片(PTYTCSD)。体外溶出试验表明,PTYTCSD中的苦参碱和氧化苦参碱在模拟胃液中不溶解。 4小时后在模拟小肠液中的累积溶出量小于10%。 1小时后在模拟结肠液中的溶出量比例分别为75.7%和76.8%,可实现药物结肠局部释放。周宜生等[13]等结合pH和时滞效应对奥硝唑结肠定位片进行多层包衣,并进行质量标准研究[14]。按照药典进​​行的体外释放实验表明,所制备的药物释放系统在一定时间内通过pH 1.0、6.5、6.8的缓冲液时几乎不释放药物,但在pH 7.6(模拟正常pH值)的缓冲液中几乎不释放药物。结肠pH环境),5.5(模拟结肠病理pH环境)缓冲液中可能会发生药物的突发释放。

CODESTM(结肠特异性药物递送系统)是基于pH差和酶降解两种药物释放机制设计的结肠定位系统。一般由片芯、酶控、隔离层、肠溶材料组成。乔拉西亚等人。 [15]使用交联壳聚糖微球(一种酶降解材料)作为药物载体,并用pH敏感的丙烯酸树脂Eudragit L100和S100包覆其。体外溶出实验表明,该药物释放系统在低pH环境下不释放。药物,随着pH值升高,丙烯酸树脂开始溶解,药物不断释放,在结肠酶存在的环境中,药物的释放速率增加。

FudeC 等人。 [16]以5-氨基水杨酸为模型药物,采用挤压滚圆机制备丸芯,采用空气悬浮流化床设备。他们使用果胶钙作为酶降解材料,EC作为时间。滞后材料Eudragit L30D55为pH敏感肠溶材料,丸芯由内至外依次包衣。使用扫描电子显微镜(SEM)检查不同配方颗粒的粉末特性,以选择最佳配方。体外释放试验表明,制备的微丸在0.1mol/LHCl缓冲液中不释放,在pH 6.8缓冲液中可延迟3~4小时。涂层的酶降解层和结肠酶可以促进药物在结肠中的作用。的释放。

由于小肠和结肠的pH环境相似且个体差异较大,导致pH依赖性药物释放系统在体内定位不准确。时间依赖性制剂在胃中的停留时间很大程度上受食物类型和药物颗粒大小的影响。另外,胃排空的个体差异也较大,转运时间不确定,很容易导致定位不准确。结肠酶降解依赖性药物释放系统一般在结肠中降解缓慢,不适合药物的快速释放。由于其释放缓慢,很容易错过结肠中最佳吸收部位——升结肠,导致药物生物利用度低。因此,综合利用上述三种药物释放机制,可以避免单一药物释放系统的弊端,在一定程度上促进药物结肠局部释放。

3 总结与展望

综上所述,结肠复杂而特殊的内部环境决定了OCDDS药物释放机制的多样性。随着大量各类药物释放系统的出现,压力依赖性、自我调节、综合利用pH差异、时滞效应和酶降解作用的结肠定位系统得到了迅速发展。这些药物释放系统在定位性能、生物相容性和生物利用度方面具有突出的优势,可以在一定程度上克服单一药物释放机制OCDDS的缺点。从目前的研究情况来看,压力依赖性药物释放的研究刚刚起步,尚处于实验室研究阶段。该系统中压力增加的再现性和高压状态的持续时间尚未确定,限制了其应用。随着大量新型无毒载体材料的开发和联合应用,自调节药物释放系统已得到一定程度的发展。然而,由于结肠酶对食物、药物和环境因素敏感,其系统的体外评价需要溶出介质和设备较高,操作复杂,极大地限制了其应用和推广。 pH依赖性时间控制药物释放系统设计原理简单,体外评价易于控制。两种药物释放机制的综合运用可以显着提高系统的定位性能。

目前OCDDS的制备方法有多种,包括前药法、凝胶基质法、硅胶共价技术、包被法等。包衣法是一种传统的制备方法。与其他方法相比,所需技术和设备条件不高,操作简单,生产成本相对较低,适合大规模工业化生产。因此,通过包衣技术设计的具有pH依赖性、时滞效应药物释放机制的OCDDS是目前情况下最实用的药物释放系统。该系统在医药行业的开发和应用,将为结肠局部和全身疾病的治疗提供有效、安全的手段,为人类健康做出积极贡献,也能取得更好的社会效益和经济效益。

由于压力依赖型、自调节型、综合性OCDDS在定位性能、生物相容性和生物利用度方面具有突出优势,显示出良好的发展前景。相信在不久的将来,随着对载体材料的广泛研究工作、系统评价以及临床实践的不断深入,这三种方法将成为结肠定位系统的趋势。

【参考】

[1]郑志田.胃肠病学。北京:人民卫生出版社,1986:440.

[2]胡金红,译.现代药物输送系统理论与实践[M].北京:人民军医出版社,2004:301.

[3]ISHIBASHIT、ITCAIRBGRP、YOSHINA 等。

[4]陈建海,陈清远,沈家瑞,等.结肠定位给药系统载体的设计、合成及降解性能研究[J].药学学报, 2004, 39(3): 223.

[5]CHOURASIAMK,JAINSK.结肠靶向给药多颗粒系统的设计与开发[J].药物递送, 2004, 11(3): 201.

[6]周媛,梅其兵,刘丽,等.不同分子量右旋糖酐-地塞米松缀合物的体外靶向释药特性[J].药学学报, 2003, 38(5): 388.

[7]KRISHNAIAHYS,MUZIBYI,BHASKARP,等。古尔胶硝硝唑结肠靶向给药系统在健康志愿者体内的药动学评价[J].药物传递, 2003, 10(4): 263.

[8]FUDEC,LEIY,JIEJ,等。结肠给药pH、时间和酶降解微丸的制备及体外评价[J].药物开发工业药学, 2007, 33(9):9991007.

[9] STUBBBEB、MARISB、VandenMOOTERG 等人。体外评价含偶氮多糖凝胶结肠给药的研究[J].ControlRelease, 2001, 75(12):1314.

[10]贾伟.药物控释新剂型[M].北京:化学工业出版社,2005:221.

[11]JEONGYI,OHNOT,HUZ,等.王志强, 等. 浸渍法制备的肠压控制结肠输送胶囊的评价[J]. 控制发布, 2001, 71(2): 17582.

[12]XIEXL,YANGM,QIUXL,等。结肠特异性给药的pH和时间依赖性愈肠宁片的制备及体内评价[J].中国中药杂志,2007,32(13):12804.

[13]周宜生.奥硝唑结肠定位肠溶片:中国,101011369[P].20070808.

[14]周以升,秦梅松,冼银库。奥硝唑结肠定位肠溶片的质量标准研究[J].广东药科大学学报, 2007, 23(6): 603606.

[15]CHOURASIAMK,JAINSK.结肠靶向给药多颗粒系统的设计与开发[J].药物递送, 2004, 11(3): 201.

[16]FUDEC,LEIY,JIEJ,等.结肠给药pH、时间和酶降解微丸的制备及体外评价[J].药物开发工业药学, 2007, 33(9): 9991007.